勃健（Biogen）是美国最有名的Biotech之一，总部位于马塞诸塞州的康桥，2018年总销售额108.9亿美元，拥有员工总数7800人，是一家极为高效的公司。勃健的成功充满了传奇色彩，总结勃健的42年发家史我们不难发现，勃健是因技术而生，但借鸡生蛋而发展壮大。以人为镜，可知得失，以史为镜，可知兴替，勃健的发家历程可以为我们带来很多的启示，让我们的在实际工作中少走不必要的弯路。笔者在此总结勃健的发家历程以供广大同仁学习和交流，大部分信息是基于参考文献，如存在理解错误，敬请包涵，如有疑问欢迎联系Voyager88。版权所有，其它任何媒体在未经授权的情况下不得转载、摘取文章的内容，侵权必究。

艰苦卓绝的创业历程

1953年沃森和克里克发现了DNA双螺旋结构，这对生物学而言，是巨大的进步。然而在很长一段时间，人们并不能使用这一发现去推动生物技术的发展，直到70年代初期，因两名科学家发现了基因重组过程而打破了多年的沉寂。当时很多科学家都认识到基因重组技术的巨大商用潜力，于是从大学出来成立了多个生物科技公司，其中包括最负盛名的Genetech、Amgen、Centocor和Biogen。Biogen公司成立于1978年，创始人团队是来自多个名牌大学的著名生物学家，由哈佛大学教授Walter Gilbert担任CEO。由于对基因技术的重要贡献，该公司两位创始人分别在1980年（Walter Gilbert）和1993年（Phillip Allen Sharp）获得了诺贝尔奖。

在成立之初，Biogen曾试图用基因重组技术研发多种生物药，发展路线与Genetech存在较高的相似性。凭借强大的技术，Biogen捷报不断，一次又一次的捷报让该公司融到了数千万美元的资金。有了钱往往就有更多想做的事，80年代初期，Biogen开始在全球布局研发网络，但事实上，Biogen和其它的生物技术公司一样，融钱的速度永远比不过烧钱的速度，到1984年时，该公司已经亏损超过1亿美元，达到破产的边缘。很多人甚至开始抱怨Gilbert，认为他有科研的睿智，但不具备商业的才华。

为了维持生计，Biogen不得不授权产品，出让专利。或许这种做法在今天看来并不算什么，但在当时，Gilbert受到了业界的指责和批评，认为他把Biogen搞成了广泛为美国、欧洲乃至日本的生产企业输出技术的“技术专卖店”。事实上，不是这么做，Biogen很难逃脱倒闭的命运，因为那时的Biogen已是一个每天烧钱达10万美元的机器。当然，技术不同于商品，掌握的人越多就越不值钱，不断的出让技术只会让技术的价值不断下滑，Biogen每年的技术转让费很快就跌到了2000万美元以下。

80年代中期是美国Biotech股市的低谷，Genetech、Amgen等不盈利的企业先后出现了财务危机，Biogen也无法幸免。内忧加外患，投资人对Gilbert的经营战略极为不满，1984年，Gilbert被迫下台，CEO位置在空缺1年后，Biogen才迎来了第二位总裁，即James L. Vincent。Vincent是一位年轻有为而富有商业洞见的职业经理人，在加入Biogen之前，已先后担任过雅培的首席运营官和联合健康与科学产品公司的总裁。上任之后，Vincent很快就对公司进行了脱胎换骨地重组和改革，出售或关闭了所有欧洲业务，并试图收回80年代初期授权出去的专利。

关闭业务是很容易做成的事情，收回专利授权就不是那么容易了，然而出人意料的是Vincent做到了。Vincent上任之时，Biogen已经把持有的80%专利都授权予其它企业，经过数年的谈判磋商，绝大多数专利都得以回收，到1989年时，总回收率高达90%。专利回收之后，Vincent又重新授权给了其它公司。随着生物技术的不断发展，很多专利的价值也发生了巨大的变化，经过二次授权后，Biogen的收入大幅增长，逐渐具备了偿还债务的能力。

尽管Vincent很努力，但当时的Biogen已积重难返，在1985-1988年间，该公司又累积亏损了7000万美元。一方面是Vincent的积极减亏，另一方面是持续烧钱多年的研发项目逐渐获得了突破，1986年，FDA批准了先灵葆雅的重组α干扰素（INTRON A），1989年，又批准了史密斯必成（GSK）的重组乙肝疫苗，有了两个授权产品的上市销售，Biogen的收入也有了实质性的增长，1989年，Biogen的营收达到2850万美元，首次扭转了盈亏，实现盈利321万美元。随着授权产品的不断上市，公司收获的授权费也不断增加，到1991年时，Biogen对外授权的乙肝疫苗、乙肝诊断试剂、α干扰素和γ干扰素的总销售额达6亿美元，授权产品的畅销使得Biogen的营收首次超过6000万美元。

扭转盈亏之后的Biogen很快又成为了股市的宠儿，而有了资金的Biogen也可以快速扩充研发管线。1989年，Biogen开始研发一种水蛭素类似物（比伐芦定），这是一种凝血酶抑制剂，在早期的临床试验中表现出巨大的潜力而被分析师一致看好，Biogen也此获得了大量投资。除了比伐芦定，当时Biogen研发管线中最受人期待的项目是β干扰素（Avonex），两个项目的临床试验都在1994年走向了尾声，Vincent甚至都为这两大产品准备好了销售队伍。

然而现实总是不如人意，1994年秋天，比伐芦定的两项三期临床试验数据揭晓，结果让Biogen的高管瞬间发狂。样本量高达4000多人的临床试验证实的不是Biogen想要的结果，而是按时比伐芦定的疗效不及肝素。因为该项目烧了太多的钱，终止比伐芦定研究计划的消息一经公开，有的股东甚至要起诉公司，因为比伐芦定烧了他们太多的钱。然而比伐芦定的失败，并不是Biogen厄运的全部，1995年1月，德国先灵（拜耳）对外宣布要生产β干扰素-1a，这是Biogen对外宣称拥有全部专利的产品，而且自己研发的Avonex仍然还处在临床阶段。如果说比伐芦定的失败使Biogen步入了寒冬，那β干扰素的问题让该公司遭遇雪上加霜，公司再一次出现了亏损，短短半年内，股价持续下跌，从比56美元下降至35美元。

1996年，Biogen自主生产的干扰素Avonex获批上市，尽管相比德国先灵的Betaseron（β干扰素-1b）落后了三年，但巧妙地市场营销使得Avonex在上市当年就击败了Betaseron，市场处方量占有率高达60%。看到被竞争对手抢走市场份额，德国先灵不能就此善罢甘休，于是起诉了Biogen和FDA，认为FDA不应该对两个β干扰素同时授予孤儿药资格。事实上这是一场弄巧成拙的官司，最终FDA给出Avonex疗效优于Betaseron的解释，最终德国先灵败诉。尽管Biogen在美国大获全胜，但欧洲的官司战才刚刚开始，虽然欧洲判决德国先灵在专利战中胜出，但Biogen并不想放弃欧洲市场，该公司的强行上市，最终带来了持续多年的专利战。两个公司的专利战一直打到20世纪初，并且专利阴云一直笼罩着Biogen的未来，一旦失利，将会是巨额的赔偿……

尽管阴云笼罩，但Avonex的销售持续走俏，到2002年时，净销售额已达10.44亿美元。在干扰素上市后，Biogen相继又开发了多个产品，但大部分未获得成功，由于过度依赖干扰素，产品线面临着枯竭的压力。然而就在内忧未解时，外患又来了，默克雪兰诺的β干扰素Rebif在美国获批上市，赖以生存的β干扰素市场，受到前所未有的挑战，而Biogen寄予厚望的alefacept（2003年获批），因为安全性问题而注定无法掀起市场的波澜，剩下的唯一寄托就是与Elan公司联合开发的那他珠单抗。

内忧外患下的Biogen，合并或被收购，或许是最好不过的事情。

关于艾迪的故事

每家biotech的发家历程都充满了艰辛，Idec又何尝不是，而且与Biogen的经历具有高度的相似性。1985年，Idec公司在圣迭戈成立，创始人是著名免疫生理学家Ivor Royston和癌症学家Ron Levy与Richard Miller。鉴于创始人的技术专长，这是一家定位为专注肿瘤与免疫领域药物开发的生物科技公司。1986年，该公司迎来了首位CEO William Rastetter，这是一位非常有魄力的科学家和风险投资家。

1975年，科学家Kohler和Milstein发明了杂交瘤技术，单抗的商用潜力开始受到世人的关注，但因为免疫原性的原因而令科学家们非常失望。最早开发单抗的公司是Centocor，该公司的首个鼠源单抗在1986年获得了FDA批准，但因为不良反应，Orthoclone OKT3并不能算是一个成功的产品。80年代以后，人们逐渐认识了单抗的结构，并开始思考使用人的氨基酸序列替换鼠源序列，而基因重组技术的逐渐成熟，为这一过程提供了可能。因为单抗的高特异性优点，当时很多公司都扎根于单抗的研发，而Idec成立之初的发展目标是治疗非霍奇金淋巴瘤和自免疫与炎症的单抗。

尽管故事可以一笔带过，但站在第一代单抗（鼠源）之上开发出第二代单抗（嵌合或人源）是一个曲折而漫长的过程。与其它biotech一样，Idec在成立之初，也饱受资金的困扰，而且在很长一段时间内，技术并没有获得实质性突破，直到1993年，首个项目IDEC-C2B8才进入到1期临床试验。众所周知，临床试验是最烧钱的，因为长期没有产品上市，该公司长期持续亏损，到1995年时，累积亏损额度超过了8000万美元。2期临床结束后，IDEC-C2B8虽然展现出巨大的潜力，但Idec已经拿不出钱去筹备3期临床试验。于是CEO William Rastetter只好舍车保帅，拉着其老东家Genetech入伙，一同开发IDEC-C2B8。在Rastetter的撮合下，1995年3月，Genetech同意与Idec签约，但Idec要放弃大部分权益。

有了Genetech的资金注入，3期临床试验得以继续，IDEC-C2B8最终在1997年11月获得FDA的批准上市，而这个产品，就是大名鼎鼎的利妥昔单抗。尽管产品已经获批，但该产品仍需要完成多项临床试验，在后来的7年时间里，Gentech累积投入了约6000万美元。在利妥昔单抗获批的第二年，Idec首次实现了盈利，至此，该公司结束了长达13年的净亏损。在利妥昔单抗之后，Idec又开发了替伊莫单抗，定位是非霍奇金淋巴瘤二线治疗，也就是利妥昔单抗的接棒者。由于利妥昔单抗的迅速走俏，Idec获得了大量的资金，终有能力独自完成药物的开发，2002年，替伊莫单抗获得FDA批准上市，成为首个获得FDA批准的放射免疫治疗药物。

有了产品，有了钱，此时摆在Rastetter面前的问题是如何去扩张。

百健与艾迪联姻

百健与艾迪的合并源于巧合，原本两家公司在谈技术合作，但谈着谈着发现两家公司在技术和产品上具有很高的互补性，所以合作性谈判渐渐演变成合并性谈判。经过几个月的谈判，2006年6月，双方的意向达成，并开始考虑合并。2003年两家公司的合并完成，Biogen股东以1.15：1的方式与交换IDEC的股票，根据当时的收盘价，Biogen涨55美分，至43.80美元，而IDEC跌3美分，至38.97美元，总交易价值约68亿美元。交易完成后，Biogen股东获得新公司49.5%的股份，而Idec股东获得50.5%的股份，所以性质上是Idec收购了Biogen。合并之后的公司叫Biogen Idec，也就是今天所知的百健艾迪。合并之后的新公司年营收达20亿美元，成为美国仅次于Amgen和Genetech的第三大生物技术公司。新公司由原Idec的CEO Rastetter出任董事会主席，而原Biogen的CEO Mullen担任新CEO，总部设在马塞诸塞州的剑桥。

虽然当时Biogen的营收和员工总数都是Idec的3倍，但Biogen研发管线“枯竭”，能拿出手的只有IDEC-211和两个与Elan联合研发的产品，而Idec的技术实力较强，研发管线相对更为丰富，拥有IDEC-151, IDEC-152和IDEC-114等多个处于临床后期的单抗产品。由于与Elan联合开发的那他珠单抗已经进入注册阶段，所以该公司对未来报以极高的期望。当时公司高管对外宣称，合并之后的新公司将在未来5年里（2003-2007）节约3亿美元的运营费用和1.75亿美元的资金支出，营收将以15%的复合增长率增长，每股净收益将以20%的复合增长率增长。

借鸡生蛋

两家公司合并之后，销售额快速增长的确不假，但大大低于Mullen的预期，2003-2007年的营收复合增长率只有10%左右，而且新产品的研发也节节失利。随着IDEC-151、 IDEC-152、IDEC-114、IDEC-211的相继失败，百健艾迪再次陷入了困境。2005年之后，该公司的领导层就已经意识到了危机，于是开始到处寻找借鸡生蛋的机会。2005-2007年间，百健与多家公司达成研发合作，并试图低价收购几家可以协同的公司。

Conforma Therap最先进入到了百健艾迪的视野，该公司两个处在研发早期阶段的项目吸引了百健艾迪的领导层，就如当时Mullen所言，Conforma的技术平台和HSP90将为百健艾迪的抗肿瘤业务提供巨大的发展机遇，通过交易，百健艾迪会因Conforma团队的融入而增加在抗肿瘤的成功机会。这笔交易的代价是1.5亿美元首付款+1亿美元里程金，对于当时的百健艾迪而言，已经并没有多大的财务压力，但遗憾的是这次交易似乎没有给该公司的产品管线带来质的改变。第二个进入百健艾迪视野的公司是Fumedica Arzneimittel，这是瑞士的一家小药厂，而吸引百健艾迪是原因该公司有一个在德国使用多年的抗银屑病药——富马酸二甲酯。富马酸二甲酯在银屑病领域的销售几乎名不见经传，但该公司申请了多发性硬化的专利，并推进到了2期临床阶段。收购Fumedica可能是该公司历史上最成功的交易，也是药界最划算的几宗收购案之一，百健艾迪以不到两亿美元的成本就换回了一个超级重磅炸弹。在收购Fumedica之后，百健艾迪又一鼓作气吃掉了Syntonix Pharma，这也是一家被白菜价吃掉的公司，但这家公司为百健艾迪带来了两个长效凝血因子，为后来百健艾迪的营收做出巨大的贡献。

虽然百健艾迪的研发投入一直不低，但成功率却低得“吓人”，合并之初引以为傲的晚期项目几乎以失败告终，与Neurimmune大手笔达成的合作也没有见到成效，相反低价买来的Fumedica和Syntonix却成为后来的主要销售额贡献者。来自Fumedica的富马酸二甲酯在2013年获得FDA批准，当年的销售额就达8.76亿美元，很快就成为该公司的摇钱树，而来自Syntonix的Eloctate和Alprolix在2014年获批上市，第二年的总销售额就超过了6亿美元，凭借两大产品，该公司迅速成为了血友病市场的主角。除了以上三大产品，该公司产品管线中的Tysabri（Elan）、Fampyra（Elan）、Zinbryta（PDL Biopharm）和Spinraza（Ionis）都是泊来品，只有Plegridy（聚乙二醇干扰素β）是纯粹的原创药物，而Plegridy仅仅是Avonex的升级品而已。因此，可以说在后续15年里，除了Ocrelizumab（罗氏销售），该公司的自主研发对产品线贡献，可以用一无所获来形容。

尽管自主创新药研发几乎“一无所获”，但该公司的营收实现了持续高速增长，到2018年时，百健艾迪（后又改名作Biogen，译作勃健）的总营收达135亿美元（销售额109亿美元），净利润近45亿美元，总资产253亿美元，不得不说“借鸡生蛋”的成功之处。而“借鸡生蛋”之所以能够如此成功，是因为对多发性硬化领域的高度专注，因为这种专注，才得以抓住了所有成功的机会。时至今日，勃健积累了大量的资金，拥有强大的资金做后盾，该公司研发管线也逐渐丰富起来，破局是迟早的事。

小结与讨论

勃健是无数biotech的缩影，在勃健的背后，无数家biotech“死”在了“成功的路上”。勃健的发展史见证了创业之初的艰辛，该公司之所以能够成功，不只是因为他们拥有强大的技术团队，更是因为他们有极富创见的职业经理人，正因为这两种力量的存在，才使得两家持续亏损长达十余年的企业存活了下来。

如果仅仅是活了下来，勃健不足以让世人所铭记，相反，该公司在自主研发几乎“一无所获”的条件下能够在15年里保持13%的复合增长率增长更值得让人深思。该公司并没有发起大规模的并购，但巧妙地借鸡生蛋却让该公司赚得盆满钵满。因此，决定一个公司的成败或许不是技术本身，而是技术拥有者的战略眼光和灵活利用技术的能力。

此文引自于：药事纵横